衰老是一个由遗传、环境和代谢因素共同驱动的复杂生物学过程。近年来，随着对衰老机制研究的深入，科学家发现内源性代谢物——这些小分子代谢中间产物和终产物——不仅是细胞能量代谢的"燃料"，更是调控寿命和健康的"信号分子"。

不久前北京大学韩敬东教授团队发表于《Aging Cell》的综述文章系统总结了多种内源性代谢物在延缓衰老、延长寿命中的作用机制与研究进展，揭示了代谢干预在抗衰老治疗中的巨大潜力[1]。

代谢物：衰老调控的关键媒介

代谢失调是衰老的核心标志之一。从单细胞酵母到哺乳动物，限制热量摄入或降低胰岛素/IGF-1信号通路都能显著延长寿命。这些干预措施通过改变内源性代谢物的水平，进而影响表观遗传修饰、蛋白质稳态和细胞应激反应。与合成药物不同，内源性代谢物具有天然的优势：它们能同时调节多个衰老相关通路（包括mTOR、AMPK、自噬和线粒体功能），且通常具有良好的生物相容性和较低的毒性。

正如该综述所强调的，这些代谢物通过七大类机制发挥抗衰老作用：营养感应与生长信号调节、线粒体功能与生物能量学、自噬与蛋白质稳态、表观遗传调控与一碳代谢、氧化还原稳态与应激抵抗、炎症与免疫调节，以及细胞衰老与命运决定。

关键代谢物的延寿效应

1. 牛磺酸：神经与线粒体的守护者

牛磺酸是一种含硫氨基酸，具有渗透调节、抗氧化与抗炎功能。动物研究表明，补充牛磺酸可改善老年小鼠的空间记忆，减轻光老化皮肤损伤。

然而，其在人类衰老过程中的变化存在争议：有研究显示血液牛磺酸水平随年龄下降，另一些研究则未发现一致趋势。这表明牛磺酸的作用可能具有种群与个体特异性，需进一步开展人群研究明确其应用价值。

2. 甜菜碱：运动模拟物的抗衰老潜力

甜菜碱作为甲基供体与渗透剂，在多种模式生物中表现出延寿效果。在蠕虫中，甜菜碱通过激活DAF-16/FOXO通路与自噬延长寿命；在老年小鼠中，它改善肌肉功能、提升线粒体呼吸能力。

刘光慧团队最新研究发现，运动后血液甜菜碱水平升高，而补充甜菜碱可模拟运动的部分益处，抑制炎症信号、减少细胞衰老标记物。然而，高剂量甜菜碱可能升高胆固醇水平，其长期安全性需进一步评估。

3. 亚精胺：自噬驱动的多效保护剂

亚精胺是一种天然多胺，其水平随年龄下降。补充亚精胺在酵母、蠕虫、果蝇和小鼠中均能延长寿命，并保护心脏、肝脏功能，增强认知能力。其机制主要依赖于激活自噬与线粒体质量控制。

临床研究表明，长期补充可能提升血液亚精胺水平，但其对大脑衰老的影响复杂，需结合血脑屏障通透性进行系统评估。

4. α-酮戊二酸：能量代谢的调节枢纽

α-酮戊二酸是三羧酸循环的关键中间体。在蠕虫中，它通过抑制ATP合酶、激活自噬通路延长寿命约50%。在小鼠中，α-酮戊二酸减轻系统炎症、改善骨关节健康。

尽管已有含α-酮戊二酸的补充剂在小型人群中显示降低表观遗传年龄，其独立作用仍需大规模临床试验验证。

5. NAD+：衰老代谢网络中的核心调节器

NAD+是所有活细胞中至关重要的氧化还原辅酶，直接参与三羧酸循环和氧化磷酸化，是线粒体产生ATP的核心。

除了能量代谢，它还作为多种关键酶的底物或辅因子：去乙酰化酶（Sirtuins）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）、环ADP核糖合成酶（CD38）等。

研究表明，NAD+水平在多个物种（包括人类）的组织中随年龄增长而显著下降。这种下降与线粒体功能障碍、慢性炎症、代谢失调和多种年龄相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病）的发生密切相关。

6. 其他代谢物：机制多样性与争议

•肌醇：参与胰岛素信号与神经连接，在蠕虫中通过调控PI3K/AKT通路延寿，但在哺乳动物大脑中其水平与认知功能的关系复杂。

•维生素D与B12：维生素D在蠕虫中通过应激反应通路延寿，但在人类中补充效果有限；维生素B12缺乏与衰老标志相关，但其单独补充的抗衰老效应尚未明确。

•支链氨基酸（BCAAs）：其作用存在矛盾，一方面激活mTOR促进衰老，另一方面在特定条件下支持线粒体功能，提示其效应高度依赖剂量。

•海藻糖与神经酰胺：海藻糖在蠕虫中通过自噬延寿，但在果蝇中高剂量缩短寿命；神经酰胺积累促进衰老，但其特定类型在皮肤中可能具有保护作用。

实验室到临床：挑战与展望

尽管内院代谢物在无脊椎动物与啮齿类中获得了喜人的证据，但内源性代谢物在人类衰老干预中的应用仍面临多重挑战：

物种差异：

许多代谢物在低等生物中效果显著，在哺乳动物中则表现不一，可能与代谢通路保守性有关。

个体异质性：

遗传背景、性别、肠道菌群、生活方式等因素均影响代谢物效应，需发展个性化干预策略。

安全性问题：

长期、高剂量补充可能干扰正常代谢，如甜菜碱影响血脂、BCAAs加重胰岛素抵抗等。

研究设计局限：

多数人类研究样本量小、干预时间短，缺乏硬终点（如寿命）数据，难以评估真实效益。

未来研究还需开展大规模随机对照试验，结合多组学技术评估代谢物对表观遗传年龄、功能衰老指标的影响；发展靶向递送系统，提高代谢物在特定组织（如大脑、肌肉）的利用度；探索组合干预策略，协同调控多条衰老通路，模拟饮食限制（如热量限制、氨基酸限制）的综合效益。

从甜菜碱的甲基化调节到NAD+提升，从亚精胺的自噬激活到蛋氨酸限制的营养重编程，内源性代谢物作为进化保守的衰老调节因子，它们通过整合营养感应、能量代谢和细胞稳态等多个层面，兼具天然安全性、多靶点协同的优势，为抗衰老研究开辟了新路径。

国药赛诺根引进的口服衰老抑制剂瑞拓龄（RESTORIN）正是整合了多种内源性代谢物，多靶点多通路干预衰老。不仅在临床前实验中将小鼠寿命延长了三分之一，更显著延缓老年群体认知、体力、运动能力等多项身体关键机能指标的下降。

这一落地转化成功也告诉我们，转化应用必须建立在对代谢网络的深入理解、个体化风险效益评估以及严谨临床试验基础上。未来，代谢干预有望与基因治疗、药物开发相辅相成，共同推动健康长寿的科学愿景迈向现实。