据世界卫生组织统计，全球有超 5000 万阿尔茨海默病（AD）患者，至今没有能逆转病程的特效药。现长久以来学界公认，大脑里堆积的β淀粉样斑块（Aβ）、tau 神经纤维缠结是致病核心，但一直鲜有人研究如何在蛋白聚集之前，掐断病源。

暨南大学今年6月发表在《自然衰老》的一项研究，显示他们发现一种关键蛋白ULK1，可以在大脑中激活线粒体自噬。更关键的是，动物实验证实：ULK1激活能提升脑细胞NAD+水平，唤醒长寿蛋白SIRT1，从而在tau蛋白形成缠结前，直接消除它的早期毒性修饰，斩断衰老和痴呆互相加重的恶性循环[1]。

ULK1 随年龄增长持续下降，AD患者中水平降低

ULK1是什么？简单来说，就是启动自噬。

当细胞感知到营养缺乏、能量不足或氧化应激时，ULK1会被激活，进而招募下游蛋白（如FIP200、ATG13、ATG101）形成"ULK1复合体"，启动自噬体的形成。没有ULK1，自噬这条生产线就无法开工。

研究团队首先在人类队列中验证了ULK1与衰老和AD的关联：他们总共纳入了 75 名认知健康老人、316 名阿尔茨海默受试者（含轻度认知障碍 MCI 与重度痴呆），通过长达 4 年的随访，研究者发现：仅 4 年，健康老人血液 ULK1 下降 41.35%，脑脊液 ULK1 降低近20%；而阿尔茨海默患者血液、脑脊液里的 ULK1 水平远低于同龄人。

解剖人脑样本发现，负责记忆的海马、内嗅皮层、前额叶中，兴奋性神经元的 ULK1 大幅减少，且蛋白下降程度和 tau 病变分期也是完全同步的。简单来说：年纪越大，ULK1 越少；一旦发展成阿尔茨海默，ULK1 还会断崖式下跌。

动物实验：修复ULK1，认知能力全面回升

但关联不等于因果。让小鼠多表达ULK1，会发生什么呢？

为了验证ULK1是否直接导致AD的进展，研究团队构建了全身性ULK1过表达小鼠（Ulk1OV），并将其与两种经典AD模型小鼠杂交：5xFAD小鼠（Aβ病理模型）和hTau.P301S小鼠（Tau病理模型）。

研究发现，在Aβ病理模型小鼠中，过表达ULK1可以修复小鼠的学习和记忆能力，患病小鼠在新物体识别、Y 迷宫、莫里斯水迷宫中，受损的学习与空间记忆都恢复至正常小鼠水平。

而在 Tau 病理模型 hTau.P301S 小鼠中，研究者同样观察到过量表达 ULK1 能显著改善小鼠的空间记忆，同时脑内Tau缠结减少了约36%。

除此之外，科学家们还理清了 ULK1 阻断 Tau 病变的完整内在通路。

ULK 通过自噬 - NAD⁺-SIRT1 通路阻断 acTau-Lys174 介导 Tau 缠结

这是本项研究最关键的机理突破——阐明了ULK1如何精准阻断tau蛋白的致病性修饰。

研究人员发现：在小鼠的海马体中，ULK1 水平升高会全面激活细胞自噬与线粒体自噬， 同时NAD⁺水平也显著提高；而 NAD⁺是长寿蛋白 SIRT1 （去乙酰化酶）的必需辅酶，因此研究人员检测了去乙酰化酶的活性。

果不其然，过表达了ULK1的小鼠大脑中的SIRT1去乙酰化活性也很高，这说明充足的 NAD⁺激活了 SIRT 的去乙酰化功能。

而Tau蛋白的乙酰化修饰通常是Tau病理缠结加重的原因之一，这给了研究人员一个提示，小鼠脑中消失的蛋白缠结会不会是因为SIRT1的去乙酰化修饰呢？他们印证了自己的猜想。

科学家们通过原级皮层神经元染色实验反向证明了这一点，人为阻断 SIRT1 活性后，即便高表达 ULK1，也无法降低乙酰化 Tau、无法缓解 Tau 相关损伤。

小分子药物干预可通过ULK1-NAD+-SIRT1轴逆转AD

为了探索临床转化可能，基于这套清晰的分子机制，团队筛选出特异性ULK1小分子激动剂Rac-BL-918。

在HEK293 tau种子聚集模型中，Rac-BL-918处理显著抑制了Tau蛋白聚集，且这种抑制效果完全依赖于ULK1——敲除ULK1后药物失效。而在秀丽隐杆线虫Tau模型中，Rac-BL-918给药有效恢复了AD样线虫的联想记忆能力。

这一结果让我们看到了临床转化的可能性，也给更多期待药物达到治疗阿尔茨海默症的患者和医生一线希望。

这项研究在此向我们强调：大脑的衰老不是从出现症状才开始的。在认知正常的老年阶段，ULK1已经在悄然下降，自噬系统已经在缓慢失能。保护大脑，宜早不宜迟。

但好在，自噬是可以被"激活"的。除了药物，热量限制、运动、间歇性禁食等生活方式干预均已知可通过AMPK-mTOR-ULK1轴激活自噬。虽然这些干预无法替代药物治疗，但在衰老和认知保护的长期战役中，它们可能是成本最低、副作用最小的"基础疗法"。