细胞也会“中年危机”？Cell重磅：部分重编程可成功逆转衰老

当我们的身体衰老或生病时，细胞难道只是“缩水”或功能退化这么简单吗？细胞内部到底发生了什么？就像人到中年可能遭遇“身份焦虑”一样，细胞也会陷入一种“中年危机”——逐渐失去原有的身份特征，变得功能混乱、状态不稳，从而加速衰老。

近日，一项发表在顶级期刊《Cell》上的研究，首次系统性地揭示了衰老和多种疾病的共性机制——“间充质漂移”（mesenchymal drift, MD）。好消息是，研究人员同时还发现，山中因子诱导的部分重编程可以显著逆转这一过程，恢复细胞年轻功能[1]。

换句话说，部分重编程很有可能成为延缓衰老、治疗多种慢病的一种长寿新策略。

一个新概念：什么是“间充质漂移”？

这得从“上皮-间充质转化（EMT）”讲起（别怕，一点都不复杂），先简单看看知识背景：

在胚胎发育、伤口修复以及肿瘤侵袭和转移等生物学进程中，上皮细胞（位于皮肤或腔道表层的细胞）可以通过“上皮-间充质转化”获得间充质状态，即细胞失去连接和极性，具备迁移和分化的能力。

而在新研究中，研究人员分析了超过40种人体组织和20多种疾病的数据，发现无论是肺、肝、肾、心脏、骨关节、皮肤还是大脑，在衰老或病变过程中，原本有明确功能的细胞都会普遍出现间充质状态，同时伴随组织结构的破坏和功能下降。

也就是说，除上皮细胞外，内皮细胞、神经胶质细胞、免疫细胞等全身各组织中的细胞也都会发生“间充质转化”，因此研究团队给这种现象取了一个更宽泛的名字—“间充质漂移（MD）”。

值得关注的是，MD的程度与疾病严重程度、患者生存期密切相关。比如，在特发性肺纤维化患者中，MD水平最高的患者中位生存期只有294天，而最低的患者则能有1027天。而且，已经出现间充质状态的细胞还会释放相关信号分子，随循环系统推动其他器官发生MD，从而加速衰老或病变。

部分重编程：逆转MD，让细胞恢复年轻态

背景介绍完了，接下来就是我们重点关心的部分——如何让正在衰老的细胞恢复活力？当然，研究人员也很重视这一问题，并提出了解决办法：利用山中因子进行“间充质-上皮”转化，让细胞从间充质状态去分化为上皮状态，也就是EMT的逆过程，让已经发生MD的细胞恢复其原本的功能和活力。

新研究的突破性就在于利用了山中因子的“逆转”能力。山中因子包含四个转录因子（OCT4、SOX2、KLF4、MYC，简称OSKM），可使成熟的体细胞（如皮肤细胞）“逆转”为诱导多能干细胞（iPSCs），重新获得分化为任何类型细胞的潜力，这一过程被称作完全重编程。

然而，完全重编程会导致细胞失去原有身份，甚至可能引发肿瘤风险。于是研究人员开始探索：能否只让细胞“年轻化”，而不让它完全变回干细胞？

这就是“部分重编程”的核心思想：通过短暂、可控地表达山中因子，让细胞重置表观遗传时钟，将DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传标记重置为更年轻的状态，但不改变其细胞类型。

仅3天，部分重编程实现“返老还童”

研究团队分别在体外和动物模型体内都尝试了部分重编程，即短时间激活山中因子，让细胞在完全去分化前停下。

研究人员在96岁捐赠者的皮肤细胞中诱导表达OSKM因子，并通过单细胞测序技术追踪细胞状态变化。他们发现：仅3天内，MD相关基因就被显著抑制，细胞表现出更年轻化的特征；而且，仅使用启动重编程早期过程（不能诱导多能性）的突变型OCT4（OCT4YR），也能实现类似的年轻化效果。

另外，在自然衰老或早衰小鼠中，无论是长期（7个月）还是短期（1个月）的周期性循环（2天工作、5天休息）激活OSKM表达，诱导部分重编程，都能降低多个器官（如肝、肾、脾）的MD水平，并改善组织功能。

总结来看，衰老和疾病会导致细胞身份的丧失，陷入一种类似“中年危机”的状态混乱，而部分重编程可以逆转MD，恢复年轻的基因表达，让老化的细胞和组织恢复活力。

这意味着，我们未来或许不需要将细胞完全“倒带”回干细胞状态，就能实现组织的功能年轻化。当部分重编程的最佳时长、频率、安全性以及人体应用等问题都被解决，那么“以健康、年轻的姿态拥抱长寿人生”就不再只是一句口号。