如果器官有“替换装”，我们能活得更久吗？

如果器官有“替换装”，我们能活得更久吗？

对于这个问题，理论上当然是能！要知道，我们器官的衰老和身体的衰老并不是完全同步的，尤其是在疾病的影响下，器官的衰老往往会加速全身的衰退。

如果我们身体的每个器官都有替换装，我们似乎就不会那么害怕疾病与衰老。我知道，你一定觉得这个想法很疯狂，但事实是，已经有人在这样做了。

美国富豪布莱恩·约翰逊（Bryan Johnson）就曾换了17岁儿子的血液实现逆龄。虽然替换器官要比换血复杂得多，不仅要模拟器官的形态，还要兼具同样的功能，但这并非不可能。

但是，器官供体资源是极度短缺的，世界上每天有成千上万的人在等待器官移植，不少人甚至等不到合适的供体。如果有一条成熟的“器官替换装”生产线，就像蜥蜴人一样，给自己打一针，断臂就能重生，那么不仅能够拯救许多等待移植的患者，还能推动人类长寿迈向一个新的里程碑。

但我们从哪里获得足够的“替换装”？目前学术界和工业界已经有了一些初步的探索。

猪心与钛合金心脏，能跳多久？

异种移植和人工器官是近年来缓解供体不足的主要方案。

异种移植是将动物的（目前主要是猪）器官基因改造后，移植到人体内。之所以选择猪作为供体，是因为猪的器官大小与人类相似，且传染病的风险较低，基因背景清晰，便于改造。

目前，全球共完成了6例活体异种移植临床试验[9]，已成功将猪心脏、猪肾脏、猪肝脏替换到人体当中。其中世界首例基因编辑猪肝脏活体移植，于去年5月由我国科学家完成。

然而异种移植也并非万能解药。6位患者中，有4位因疾病发展，或者排斥反应等在术后两个月内去世。一名猪肾脏移植患者由于排斥反应，猪肾在130天后被移除，这也是迄今为止异种器官在人体内最久的纪录。

相比之下，人工器官似乎更加成熟。像我们熟知的血液透析就是一种人工肾脏，而人工心脏的种类更多，技术也更加先进。

去年，美国FDA批准了BiVACOR公司金属钛心脏的临床试验，钛心脏在患者胸腔中最长跳动了105天。而我国自主研发的磁悬浮人工心脏，也在不断进行技术突破，重量从90克减轻到45克，是全球最小的人工心脏，并已成功应用到终末端心脏衰竭患者中。

但是，这类人工心脏的使用时间一般在3个月到几年不等，价格昂贵，一颗磁悬浮心脏的价格大概在70-80万人民币左右，这让许多患者依旧选择等待心脏供体移植，而能否等到合适的供体还取决于患者的个体差异、病情状况等等。

总而言之，无论异种移植的“猪心”，还是人工器官“钛合金心”，都不如我们的“本心”。最理想的当然还是用我们人类的“同种器官”进行移植。

从“类器官organoids”到“类人体bodyoids”，还会很远吗？

近年来，类器官（organoids）已成为再生医学领域的热门研究方向，本质就是用人的细胞作为种子，在体外培养基里“种”出器官。

其实种出来也不是真正的器官，而是可以模拟器官结构和功能的“培养物”。举个例子，在培养基中种下胰岛细胞，长出来的不是整个胰岛，而是具有部分胰岛功能的“细胞团”。

那么类器官有什么用呢？我们先思考一个问题：为什么一款药物的研发周期这么长？这么困难？

暂且不算靶点发现和验证的早期阶段，直接从拿到候选分子开始，就先要在动物体内（通常是小鼠）进行药效和毒性初筛，临床前安全性、有效性评价。如果哪一步出了问题，候选分子就要继续优化，直到把这些步骤都顺利通关。

接下来就是临床试验，这个过程需要招募志愿者在人体内做3-4期临床试验，因为对小鼠管用不等于对人体管用，对小鼠无毒不代表对人体无毒。各大药企在前期投入很多，小鼠实验中进展顺利，最终折在3-4期临床试验的候选物比比皆是。

那么，如果能直接用人体做试验，是不是能加快筛选速度？当然这不合伦理，也不合法。

这个时候“类器官”出现了，首先类器官的“种子”来源于人体，它比单纯的人体细胞和小鼠模型更接近于人体真实情况，用来筛选药物，可以提高候选药物的命中率，提高研发效率，节约研发成本。

而近期，MIT Technology review上的一篇报道，提出了一个更疯狂的想法，就是创造“类人体bodyoids”，单纯一个器官还不足以代表人体的复杂，创造一个生物学意义上的人体——代替人类进行实验，会不会更有效率？

类人体如何应用于器官再生领域？或将面临伦理挑战

“类人体bodyoids” 的概念一经提出，率先引发了科学界和伦理界的广泛讨论。

类人体 （bodyoids ）是指通过生物技术，如诱导多能干细胞（iPSCs）和人工子宫技术，在体外培育出的具有部分或完整人体结构和功能的实体。它们拥有各种器官和组织，但没有大脑皮层，因此没有意识、没有疼痛、没有自我。

患者可以用自己的细胞产生器官，本质上就是“克隆”自己的“零件”，这不仅解决了供体资源短缺的问题，还实现了完美配型，消除了免疫抑制。

若真如此，以后新药研发也方便多了，招募志愿者取他们的细胞，做出一些“类人体”，直接上临床前试验，取代“小白鼠”。

听起来简直不要太爽。

但是，从伦理上讲，没有意识的“类人体”到底算不算人类？是不是生命？它的出现能否被社会所接受？

其实，我们不去挑战伦理，也可以慢慢达成这个成就，只是会比较漫长。

兔子耳朵的启示：再生不是神话，只是被“关掉”

今年6月，中国学者王伟在《科学》发表了重磅论文，他们发现，兔子耳朵被打孔后能在30天内完全再生，而小鼠却只能留下一个永远无法愈合的洞[1]。

他们通过单细胞测序发现，兔子的伤口附近会聚集一种成纤维细胞（WIFs），这种细胞在受伤后迅速启动一个名为Aldh1a2的基因，合成视黄酸（RA），告诉细胞该如何重建组织。

而在小鼠体内，Aldh1a2 基因几乎不表达。不是因为它坏了，而是它“被关掉了”——研究者发现，与兔子相比，小鼠耳朵部位缺少了启动Aldh1a2 基因的增强子，导致受伤时Aldh1a2 基因无法表达。

当科学家把兔子耳朵的Aldh1a2增强子移植到小鼠基因组中，小鼠耳朵也开始再生，还长出了完整的软骨、神经和皮肤。

也就是说，小鼠不是不能再生，而是“忘了怎么再生”。那么人类是否也是一样，忘记了如何再生呢？

再生医学如何应用到衰老干预领域？

再生医学正在改变我们对疾病与衰老的认知。从干细胞疗法到基因编辑，科学家们正逐步攻克组织修复与再生的难题。

先说说干细胞疗法

衰老会导致干细胞数量和活性会降低，而干细胞是组织细胞再生的关键。将分化的细胞移植到炎症或损伤部位，就会产生各种化学因子来促进受损组织修复，这个方法已被证明可以治疗许多衰老相关疾病。

2008年的一项研究用骨髓来源的小鼠间充质干细胞移植，成功挽救了小鼠的肝衰竭，促进肝脏再生，为治疗肝脏疾病提供器官移植的潜在替代疗法[2]。

2016年，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验对212名克罗恩病患者进行了脂肪干细胞治疗，随后这一方法通过了临床安全性和有效性评价，成为了全球首个获批的干细胞药物Alofisel（Cx601）[3]。

再说说基因治疗

基因治疗是指通过CRISPR/Cas9 技术，将基因片段导入细胞中进行疾病干预的治疗方法，能缓解甚至逆转个体衰老表征，使组织或器官 “年轻化”。

美国索尔克研究所的科研人员通过间歇性诱导山中因子Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4的表达，诱导细胞重编程，发现能逆转早衰症小鼠的衰老表征，并使小鼠寿命延长了30% [4,5]。

基因编辑技术与干细胞疗法结合

基因编辑技术结合干细胞疗法的优势在于：用于基因治疗的改造后干细胞来源于患者自身，能够避免自身免疫、安全性更高。

刘光慧团队2016年发现了抗氧化转录因子NRF2对于早衰综合征的间充质干细胞衰老很重要，随后他们用基因编辑技术，把人类胚胎干细胞中 NRF2 基因第 2 号外显子里的一个核苷酸（A245G）换了，获得了活性更强的间充质干细胞。经过改造后的增强型干细胞在移植治疗小鼠后肢缺血时，有效性及安全性都更优秀[6,7]。

而最近，刘光慧团队又在《细胞》上发表了团队开发的一种抗衰老的基因工程人类间充质祖细胞（SRCs），能够通过增强长寿基因FOXO3活性使其抵抗衰老。将改造后的SRCs注射至老年猕猴体内，44周后，猕猴的衰老标志物显著减少，认知功能、骨密度和生殖健康都得到了改善[8]。

人类对长寿的追求从未停止，从异种移植到人工器官、从类器官培养到基因编辑和干细胞疗法的结合，再生医学正一步步改写生命的可能。

虽然完全实现“器官替换装”仍面临许多挑战，但每一次技术进步都让我们看到，人类延长健康寿命的梦想正变得越来越触手可及。