衰老会“传染”吗？

至少在今天要说的这篇发表于《Nature Aging》的研究里，老年小鼠的全身环境，能让年轻小鼠的肠道干细胞也“变老”[1]。而使用的办法，是一场连体小鼠实验，专业点的说法叫异时共生连体。

2023年的一篇研究也用了同样的方法，发现长期异时共生能让老年小鼠的表观遗传年龄显著降低，而且在断开连接两个月后，这种“年轻化”效果依然存在，老年小鼠的寿命也延长了[2]。换句话说，年轻循环对老年小鼠确实有好处。

但问题来了：年轻小鼠会怎么样？老年环境会不会反过来把年轻小鼠“带老”？

先把两只老鼠“缝”在一起

所谓异时共生连体（heterochronic parabiosis），就是把一只年轻小鼠和一只老年小鼠的侧腹皮肤和肌肉通过手术连接，让它们共享血液循环。

这种连体不是简单地“换血”，而是两只小鼠在数周内会持续共享循环系统，免疫细胞、细胞因子、代谢物、激素，甚至部分微生物环境都会互相影响。

在近期发表的这项研究中，研究人员设计了4个共生小组：

YY：同年龄年轻-年轻共生
OO：同年龄老年-老年共生
YO：年轻小鼠暴露于老年环境
OY：老年小鼠暴露于年轻环境

此外，还有假手术、同笼对照，即动物也接受类似手术和同笼饲养，但不物理连接，用来排除手术应激和笼养环境本身的干扰。

小鼠连体约8周后，研究人员取小肠隐窝，用以检测肠道干细胞（ISC）的功能及衰老情况。

研究人员到底想搞清楚什么

肠道干细胞住在小肠隐窝底部，每天分裂、分化，负责更新整个肠道上皮。随着年龄增长，这些干细胞的增殖能力会下降，肠道自我修复能力变差，屏障功能也更容易出问题。

研究人员想知道，驱动这种下降的，是细胞内部的基因损伤积累，还是全身性的衰老信号？换句话说，肠道干细胞的衰老，到底是细胞自己老了，还是被全身环境“带老的”？

为此，研究人员提出了三个假设，并用连体小鼠实验逐一验证：

假设一：老年小鼠的肠道干细胞功能确实下降了，而且这种下降有实际后果——面对损伤时修复能力更差。

假设二：如果把年轻小鼠和老年小鼠连在一起，老年环境能把这种衰退“传染”给年轻小鼠的肠道干细胞。

假设三：如果能找到“传染源”，阻断它，能不能保护年轻小鼠的肠道干细胞？

实验做完了，结果比预想的更具体

首先，年轻小鼠的肠道干细胞功能被老年环境“拖下水”了。与YY组相比，YO组中年轻小鼠的体外类器官形成能力（可简单理解为干细胞干性和再生能力的复合指标）和体内增殖水平都显著下降。

反过来，OY组中的老年小鼠在连上年轻小鼠后，肠道干细胞却并没有明显恢复增殖。这说明，老年环境里存在主动的“促衰老”因素，而不只是缺少“年轻”因子。

导致年轻干细胞变老的“凶手”：炎症

抗炎干预显示，雷帕霉素、水杨酸、阿司匹林等全身作用药，可恢复老年小鼠肠道干细胞功能；而肠道局部抗炎药5-ASA（5-氨基水杨酸）无效。提示“变老”关键可能在于全身性炎症。

随后，细胞因子筛选发现，TNF和IFNγ在抑制类器官形成的效果上最显著。体内注射抗TNF抗体和抗IFNγ抗体，可显著恢复老年小鼠的肠道干细胞功能。

为精确定位，研究者让肠上皮细胞特异性敲除TNFR1（TNF的主要促炎受体）的年轻小鼠与老年小鼠连体，其结果完全不受老年环境的影响；而对照小鼠连上老年小鼠后，干细胞功能下降。

至于为什么没选择敲除IFNγ受体，研究人员给出的解释是：IFNγ还是太复杂了，在肠道里不只“促炎”，还要参与再生和愈合等过程，敲除后表型可能不受控。

机制上，TNF显著下调一系列脂肪酸氧化（FAO）的关键基因，降低线粒体最大呼吸，而这些基因在老年小鼠的肠道干细胞中本身就处于低表达状态。

【ps：脂肪酸氧化就是指，脂肪酸被分解为辅酶A和乙酰辅酶A，然后进入线粒体内的三羧酸循环，通过呼吸作用产生能量的过程。】

总结一下，这项研究给出的机制通路是：

老年环境 → 炎症因子升高（尤其是TNF）→ TNF结合肠上皮细胞上的TNFR1 → 抑制脂肪酸氧化和线粒体最大呼吸能力 → 肠道干细胞增殖和再生能力受损。

注意：临床抗TNF药物主要用于炎症性肠病、类风湿关节炎等，不能自行拿来“抗衰老”。

为什么不能随便做这种实验

这在人身上根本不可能复现

连体共生需要两只动物长期共享血液循环，这在伦理和技术上对人类都是完全不可行的。

小鼠的生存福利问题非常严重

连体小鼠需要背靠背缝合，手术、长期连体、术后监护以及并发症的风险都很高。国际上对这类实验的伦理审查越来越严格，一些司法管辖区甚至已经禁止了某些连体实验[3]。

手术本身就会带来结果偏差

2023年有研究专门指出，连体实验观察到的某些“衰老”效应，可能有一部分来自手术应激，而不是单纯的“老年环境”[4]。这项研究也提到，即使术后恢复数周，连体或假手术动物的体外类器官形成能力仍略低于正常同龄小鼠。

传播上容易被误导

连体实验是一个研究工具，可以用来拆解机制，但不能用来开发疗法。

布莱恩·约翰逊换血，是一场“连体小鼠实验”吗？

不是。

2023年，硅谷富豪布莱恩·约翰逊搞了一场轰动全球的“三代换血”：他把自己17岁儿子的血浆输入自己体内，再把自己的血浆输给70岁的父亲，每人每次置换1升血浆，一共做了6次。结果呢？约翰逊自己在社交媒体上宣布，没有检测到任何益处，试验已停止。

他做的是血浆置换/年轻血浆输注，不是连体共生。血浆置换是把血液抽出来、分离出血浆、再把血细胞和替代液体回输，整个过程几小时就结束了，没有持续的循环共享。

更重要的是，连体实验的核心价值在于因果关系验证，精确判断“谁的信号作用在谁身上”。血浆置换做不到这一点，它只是一个单向的、一次性的操作。

以后还要不要做这种实验？

需要减少对连体实验的依赖，但不能丢掉“系统环境”这个整体视角。

可以寻找替代方案，包括：体外共培养、血浆输注或血浆稀释、多组学衰老时钟、类器官与免疫细胞共培养、条件性基因敲除、器官芯片等。

衰老不会消失，但它未必是不可逆的宿命。未来真正值得期待的，是找到那些可安全干预的炎症和代谢节点，让老年身体少一点“促衰老噪音”，多一点修复信号。

看到最后，你觉得衰老会不会“传染”呢？欢迎在评论区聊一聊。