阿尔茨海默症（AD）被许多人称为“不可死的癌症”，它的可怕之处在于：它虽不会直接致命，却会以最残酷的方式摧毁患者的记忆、认知和生活能力。这对于患者本身、患者家属和整个社会都是个巨大的挑战。更残酷的是，阿尔茨海默症至今无药可医，这让无数家庭在绝望中挣扎。

但就在这个月初，暨南大学与奥斯陆大学合作在《科学·进展》（Science Advances）上发表的一项研究，为我们带来新的希望。研究人员发现——补充NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）能够逆转阿尔茨海默症的神经功能缺陷，并将模型生物寿命延长17%[1]。

而且，NAD+的作用方式也颠覆了传统认知：不是清除淀粉样斑块，也不是直接溶解Tau蛋白缠结，而是深入细胞核，修复基因表达的"剪接错误"——从根本上纠正致病过程。

阿尔茨海默症的新视角：RNA剪接出错

过去，我们对阿尔茨海默症的理解，大多聚焦于两种标志性的病理特征：大脑中β-淀粉样蛋白沉积形成的“斑块”，和Tau蛋白过度磷酸化形成的“神经纤维缠结”[2]。它们通常被视作摧毁神经元、导致记忆丧失的“元凶”。

但这项研究指出了一个更深层的根源——RNA的剪接异常。

科学家通过转基因手段制备了AD小鼠模型，以Tau蛋白过度磷酸化为病理特征，和健康野生型小鼠的海马体组织进行了RNA测序分析，结果发现：与野生型小鼠相比，AD小鼠海马体中下调的基因多与RNA剪接调控过程相关，这说明RNA剪接异常是AD小鼠病理特征的标志性表现。

什么是“RNA剪接”？我们可以把RNA剪接想象成视频剪辑的过程。DNA由内含子与外显子组成，内含子就像“拍摄的废片”，在转录成mRNA之后要被剪掉；而外显子就像拼成“成片”的片段。

通过不同的剪辑方式，同一段基因可以“剪辑”出功能各异、甚至功能完全丧失的蛋白质版本。随着遗传、环境、年龄等因素的改变，RNA剪接过程可能出现异常，会导致细胞功能紊乱，进而引发疾病。

显然，研究人员认为在阿尔茨海默症小鼠的大脑中正是如此。

RNA的剪接错误，NAD+来修正

NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞内一种非常重要的辅酶，它参与能量代谢、DNA修复、细胞衰老等多个生物过程。人体内的NAD+水平随着年龄增长逐渐下降，与衰老、代谢疾病以及神经退行性疾病的发生密切相关。

近年来诸多研究发现，在哺乳动物中补充NAD+的前体物质（如烟酰胺核苷NR/烟酰胺单核苷酸NMN）展示出了对AD不同程度的改善功能[3-6]，还有多项人体临床试验正在进行中。

同样，该研究中也通过RNA测序发现，给AD小鼠喂养NR，与对照组相比，小鼠的海马体多维RNA剪接有所改善。

并且，研究者在多种AD模型中，包括线虫、小鼠和人类细胞，发现使用NAD+前体NMN/NR喂养会显著影响EVA1C这一基因的表达。EVA1C是一种免疫球蛋白超家族蛋白，在神经元发育和功能中起重要作用。因此研究者推测：NAD+是通过调控EVA1C这一基因的表达和剪接来影响神经元功能的。

NAD+——延长寿命，提升记忆力

研究仅停留在基因层面显然是远远不够的，研究团队还做了行为观察实验，发现在不同的模式动物中，NAD+不仅能延长AD线虫的寿命，还能恢复AD小鼠的记忆缺失。

延长寿命

研究人员发现，2 mM的NR喂养，可以将AD线虫的寿命延长16.84%（下图中蓝色曲线和红色曲线对比）。但是如果把线虫中与人EVA1C同源基因eva-1敲除，并未观察到NR对于寿命的延长作用（深绿和浅绿曲线），这说明NR起作用是依赖EVA1C基因的。

行为改善：NAD+让AD小鼠记忆“重获新生”

为了验证这一猜想，研究人员在AD小鼠海马体中注射两种腺病毒，分别过表达和敲低EVA1C。

接着在行为学实验中，研究人员发现：接受NAD+前体处理的AD模型小鼠，在“新物体识别”测试中表现出显著更好的记忆能力。意料之中，如果EVA1C被敲除，NAD+就无法发挥作用。

这说明， NAD+ → EVA1C → 记忆改善是一条清晰的信号通路。NAD+必须通过EVA1C才能修复神经元的记忆丧失。

NAD+增强神经保护——人类同样适用

研究还扩展到人类样本的分析。研究者发现，在阿尔茨海默症患者的大脑中，EVA1C的表达显著下降，尤其在海马体和内嗅皮层这些AD最早受损的脑区。此外，EVA1C的表达水平与患者的临床病理分期、认知评分等指标密切相关，这一发现进一步验证了EVA1C在AD中的关键作用。

阿尔茨海默病患者与对照组（无AD）间EVA1C的差异表达（参考资料[1]）

这些数据为我们提供了强有力的证据，表明NAD+通过调控EVA1C修复RNA剪接异常，可能成为治疗阿尔茨海默症的一个潜在新途径。

保护大脑，我们还能做些什么？

但是神经系统是极其复杂的，大脑衰老也不是单一通路作用的结果，想要真正逆转AD没有那么容易，未来最有效的干预手段或许是“多通路协同干预”——在维持NAD+水平的基础上，结合其他经科学验证的方法，才能达到更为理想的效果。

那我们还可以做些什么呢？

除了长寿之家Changshou.com之前多次提及的保持积极社交、规律运动和认知训练外，一些具有潜在神经活性的补充剂也显示出应用前景，例如：

1、α-硫辛酸：

α-硫辛酸是一种强抗氧化剂，具有一定的神经保护作用。一项为临床试验结果显示，多发性硬化症（MS）患者坚持服用α-硫辛酸2年后，脑容量的减少幅度显著小于预期[7]。

2、茶氨酸：

茶氨酸具有镇静作用，有临床试验研究表明，茶氨酸可以通过缓解压力、改善睡眠来提升受试者的认知功能[8]。

3、甜菜碱：

甜菜碱是一种生物碱，是体内一碳代谢的重要甲基供体，被报道可以降低阿尔茨海默症患者的Tau 蛋白磷酸化水平，并且改善认知功能，同时也能预防心血管疾病风险[9]。

4、槲皮素：

作为希诺裂（衰老细胞清除剂/Senolytics）的一种，经典的达沙替尼+槲皮素组合被证明可以改善患者的数学认知水平[10]。

在中国，每7秒钟就会增加一位阿尔茨海默症患者，全球范围内，阿尔茨海默症的蔓延速度同样惊人。根据世界卫生组织的数据，全球有超过5500万名痴呆症患者，预计到2050年，这个数字还会翻一倍。

自1906年阿尔茨海默医生首次描述这一疾病至今，人类与之抗争已逾百年。无数科学家在漫长的探索中不断试错，终于在这项最新的研究中，我们看到了NAD+逆转阿尔茨海默症的希望。

我们期待看到那一刻：患病的母亲可以重新叫出儿子的名字，重拾过往美好的记忆碎片，健康地度过余年……相信那一天，正在越来越近。