NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）在衰老干预领域的地位自然不必多言，它不仅是细胞能量代谢的关键调节因子，还与免疫系统的功能、抗衰老以及维持细胞活力等方面息息相关。
近期，《自然·癌症》发布的一项研究发现，NAD+水平下降，竟然还会影响癌症免疫治疗的效果！而通过提升NAD+的水平，CAR-T免疫治疗的效果也得到了显著改善[1]。
衰老限制了CAR-T细胞疗法的疗效
我们都知道老人随着年龄增长，免疫力会变弱、抵抗力也越来越差，不仅容易被流感病毒找上，感染过后恢复周期也比年轻人更长。这是因为，人体的免疫系统开始衰老了，尤其是T细胞的功能也不可避免地开始衰退。
T细胞是免疫系统中的关键“杀伤细胞”，它负责识别和消灭外来的病原和癌细胞。但是随着人体衰老，T细胞的增殖能力、反应能力和杀伤力都会大打折扣[2,3]。
在癌症免疫治疗领域， CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法，是目前最有前景的免疫治疗手段。简单来说，CAR-T疗法就是把患者自身的T细胞进行基因改造，使其能精确识别癌细胞并进行攻击，减少对“无辜”细胞的误伤[5]。
然而，随着患者年龄的增长，CAR-T细胞的疗效显著下降，尤其是在老年人群体中。尽管CAR-T疗法在儿童和年轻人中已取得显著成效，但对于老年患者，尤其是一些老年B细胞恶性肿瘤和实体瘤的治疗效果却并不理想[4]。
那么，是什么导致了老年人群体中CAR-T疗效的衰减？
研究人员决定从老年T细胞本身入手，他们在小鼠体外培养的CAR-T细胞中发现，老年小鼠来源的CAR-T细胞比年轻来源的“干性”要差，也就是细胞的自我更新能力、功能持久性较差。
不仅如此，老年CAR-T细胞的肿瘤杀伤效果也更差。与年轻小鼠的CAR-T细胞相比，将老年CAR-T细胞导入患有肿瘤的小鼠中，CAR-T细胞不仅在体内存留时间短，对肿瘤的杀伤效果也几乎为零，和往小鼠体内注射生理盐水没什么差别！
由此，研究人员基本确定了一个事实，是小鼠的年龄限制了CAR-T细胞在体内抗癌效果。
NAD下降导致衰老 CAR-T 细胞线粒体功能障碍
那么衰老的CAR-T细胞是怎么和NAD扯上关系的？
一般来说，随着治疗时间的推移，CAR-T细胞疗效变差是正常的，这与T细胞内部的代谢和能量状态密切相关。但具体机制一直没有研究清楚。
既然和代谢与能量状态有关，研究人员选择从细胞能量供应的“发动机”——线粒体入手，意料之中，老年CAR-T细胞的线粒体数量和形态都远远落后于年轻组。
通过分析老年和年轻CAR-T细胞的代谢组，研究者发现了老年细胞中11种代谢物的丰度较低，其中NAD的水平降低最为严重。
真相似乎显而易见了：衰老的CAR-T细胞抗癌能力变差，是因为线粒体功能出现障碍，线粒体功能出现障碍，则是由于NAD水平的下降。
这为我们揭示了一个重要线索：NAD+水平的下降可能正是衰老CAR-T细胞抗癌能力丧失的根本原因。
所以，这是否意味着，回补NAD，就能拯救衰老的CAR-T细胞的抗癌活性？
答案是肯定的。**补充NMN、NR就可以！
回补NAD+，逆转了CAR-T细胞衰竭
我们都能想到，研究者肯定也想到了。
研究人员随即给老年CAR-T细胞回补了NAD+前体物质——NMN（烟酰胺单核苷酸），实验结果显示，NMN确实能够提高CAR-T细胞中的NAD+水平，但单独使用NMN的效果并不显著，衰老的CAR-T细胞仍然无法恢复到年轻细胞的水平。这对于逆转衰老CAR-T细胞的功能来说是远远不够的。
于是，科学家们又想到，体内的生命活动都离不开NAD，NAD本身的消耗量也是很大的。如果既能促进NAD的产生，同时又能抑制NAD的消耗，会不会效果更好？
果然如此，研究人员发现，将NMN与CD38抑制剂（CD38是降解NAD+的酶）同时应用于衰老的CAR-T细胞后，能够显著提高NAD+水平，并且成功逆转了衰老的CAR-T细胞的功能，恢复了其抗肿瘤能力，而且效果和年轻的CAR-T细胞相当。
NAD+能帮助人类抗癌成功吗？
有希望！
小鼠的体内实验给了研究者很大的信心。接着，他们尝试在人类T细胞中验证这一疗法的效果。他们找来健康和患有黑色素瘤的年轻和老年患者，用他们的外周血单核细胞（PBMCs）产生的CAR-T细胞进行试验。
结果证实，NMN和CD38抑制剂联用，可以恢复老年人CAR-T细胞的肿瘤杀伤能力，甚至来源于80岁以上的癌症患者的CAR-T细胞，也能恢复到和年轻人相当水平。
这项研究不仅揭示了为何老年癌症患者的CAR-T疗效较差，还提出了一种创新的干预策略——将CD38抑制剂与NAD+前体联用，在实验动物模型、乃至人类细胞中成功逆转了CAR-T细胞的衰老。
癌症固然可怕，但人类正在努力消灭它。而NAD+代谢与肿瘤免疫疗法之间的联系，不仅为癌症免疫治疗开辟了新的方向，也让我们看到了NAD+在抗衰老与免疫增强中的巨大潜力。随着更多研究的深入，或许在不久的将来，NAD+的补充将成为老年癌症患者常规治疗的一部分，让老年癌症患者也能“老有所医”，重拾希望。
参考资料：
[1]Hope, H. C. et al. Age-associated nicotinamide adenine dinucleotide decline drives CAR-T cell failure. Nature Cancer (2025) doi:10.1038/s43018-025-00982-7.
[2]Mittelbrunn, M. & Kroemer, G. Hallmarks of T cell aging. Nature Immunology 22, 687–698 (2021).
[3]Santoro, A., Bientinesi, E. & Monti, D. Immunosenescence and inflammaging in the aging process: age-related diseases or longevity? Ageing Research Reviews 71, 101422 (2021).
[4]Noll, J. H., Levine, B. L., et al. A. Beyond youth: Understanding CAR T cell fitness in the context of immunological aging. Seminars in Immunology 70, 101840 (2023).
[5]Mehta, P. H. et al. T cell fitness and Autologous CAR T cell therapy in haematologic malignancy. Frontiers in Immunology 12, (2021).
