今天我们又要讲 “神药”二甲双胍了。之所以被称为“神药”，是因为近年来的研究发现，二甲双胍在降糖、保护心血管、治疗多囊卵巢综合征、减肥、抗癌、延缓衰老等方面，似乎无所不能。

比如，2024年9月，国际顶刊《细胞》杂志上发表了一项研究，给13到16岁的雄性食蟹猴（相当于人类40到50岁）连续服用了40个月的二甲双胍，结果发现其多个组织的生物学年龄平均回拨了约6岁[1]。

这项研究让二甲双胍在衰老干预领域名声大噪。然而，科学从不按剧本走。6月15日，医学顶刊《美国医学会杂志》发表了一篇追踪了21年的研究，给 “神药”泼了一盆冷水[2]。

预防多重疾病，二甲双胍败给生活方式

这项研究源自美国著名的糖尿病预防项目（DPP）及其后续随访研究（DPPOS）。1996年到1999年间，3234名糖尿病前期志愿者被随机分到三组：生活方式干预组、二甲双胍组和安慰剂组。在经过3年左右的持续干预后，研究进入了长达21年的随访期，等到这些人七老八十的时候（中位年龄74岁），看看谁得的慢性病更少。

结果属实有点耐人寻味。随访结束时，85%的参与者已经患上了至少2种慢性病，中位患病数达到5种：高血脂、高血压、糖尿病、关节炎、慢性肾病。具体来说，生活方式干预组82%的人患上了≥2种疾病，二甲双胍组是85%，安慰剂组是87%。

生活方式干预组表现最好，多重病风险比安慰剂组降低了21%。换句话说，管住嘴、迈开腿，坚持下来确实能少得病。

那么二甲双胍组呢？抱歉，和安慰剂组没有统计学差异。即使把糖尿病从慢性病列表中剔除，结果依然不变。说好的“神药”，连“少得几种老年病”都做不到。

但故事到这里并没有结束，先别急着给二甲双胍“判死刑”。

二甲双胍在“小肠”里找到了主场

就在上面这项研究发表的前一周，也就是6月9日，《自然·衰老》杂志上也有一项关于二甲双胍的研究[3]，只不过研究人员并没有关注全身器官，而是聚焦到了一个具体器官上——肠道，顺便给二甲双胍往回找了找“场子“。

先说说为什么是肠道？因为肠道不只是消化器官，它还是人体最大的免疫防线，是“第二大脑”。肠道屏障一旦破损，细菌毒素漏进血液，全身都会陷入慢性炎症，引发心血管病、糖尿病、甚至老年痴呆。

然后我们再来看看这项研究是怎么做的？

研究人员把年轻和年老食蟹猴的小肠组织解离成单个细胞核，利用单细胞核测序技术，一口气分析了六万多个细胞，把肠道里每种细胞的老化过程看得清清楚楚。

他们发现了肠道衰老的三大问题：

第一，紧密连接蛋白ZO-1和E-钙黏蛋白变少。二者相当于维持肠道屏障的“水泥”，变少会导致肠壁的通透性增加。
第二，警报分子S100A9等炎症因子四处弥漫，使肠道进入“低烈度燃烧”状态。
第三，也是最重要的一点——干细胞“摆烂”了。

肠道上皮每几天就更新一次，靠的是干细胞不断分裂。老了以后，干细胞不再好好分化成吸收营养的肠细胞，转而大量跑去变成了分泌黏液的潘氏细胞（小肠腺底部的一类特化分泌细胞，负责肠道防御工作）。结果就是营养吸收变差，屏障修复变慢。

肠道衰老的关键开关——NCoR1

进一步分析发现，在老年猴子的肠道里，一个叫NCoR1的蛋白表达量在上皮细胞、免疫细胞、间质细胞中全面下降。NCoR1是一个“转录共抑制因子”，通俗地说，它是细胞里的刹车系统，防止基因胡乱表达，维持细胞的稳定状态。

而且，这个现象在人类肠道里也得到了证实，老年人肠道NCoR1确实比年轻人少。

为了确定NCoR1是否与肠道衰老有关，科学家做了功能验证。在人的原代肠上皮细胞里把NCoR1“敲掉”，结果细胞直接变老（衰老标志增加、DNA损伤累积、屏障蛋白崩盘）；在人类肠道类器官里敲掉它，则完美复刻了“衰老肠道”的样子（干细胞减少，潘氏细胞异常增多）。

反过来，用基因技术把NCoR1重新激活，衰老表型会被逆转，细胞又恢复了增殖和屏障能力。也就是说，NCoR1的下降，很可能是肠道衰老的核心驱动因素。

那么二甲双胍和NCoR1有什么关系？体外实验发现，用二甲双胍处理人的肠上皮细胞，能上调NCoR1的表达。更重要的是，如果把NCoR1提前敲掉，二甲双胍的保护作用就几乎失效。这说明二甲双胍在肠道里的效果，很大程度上是依赖于NCoR1来实现的。

更直接的证据来自非人灵长类实验。老年食蟹猴连续服用二甲双胍40个月（相当于人类约10年时间）后，肠道里的NCoR1蛋白水平得到了恢复。通过单细胞衰老时钟测算，二甲双胍让小肠的转录组年龄平均延缓了约1.17年，其中某些细胞类型甚至延缓了3.61年。组织学上也看到了增殖细胞增多、炎症标志减少的改善效果。

这就形成了一个完整的因果链：衰老→NCoR1下降→肠道功能衰退；二甲双胍→恢复NCoR1→延缓肠道衰老。

两项研究并不矛盾

那问题来了：为什么第一篇研究说二甲双胍对多重疾病无效，第二篇却说它对肠道衰老有效？

答案在于视角不同。

第一项研究看的是全局。多重疾病是心脑血管、代谢、神经、骨骼等多系统同时崩溃，病因错综复杂。二甲双胍再厉害，也只是一个靶向少数通路的药物，无法覆盖全身这么多系统。而生活方式干预（减重、运动、控饮食）作用于代谢、炎症、体重、心血管等多个维度，效果自然更全面。

第二项研究看的是局部。二甲双胍在小肠这个特定器官里，通过激活NCoR1这条特定通路，确实能改善干细胞微环境、延缓组织衰老。一个药物可以在某个器官里延缓衰老，但不等于它能预防全身多种慢性病的累积——这两个终点之间隔着巨大的生物学距离。

打个比方：就像一个学生总成绩没提升，但单科成绩确实进步了。两种说法都是事实，只是看问题的颗粒度不同。

这对普通人意味着什么？

关于二甲双胍——别神话，也别贬低，更别拿自己当小白鼠

图：pixabay

对于2型糖尿病患者，二甲双胍该吃还得吃，毕竟它的降糖效果无可替代，还可能顺便对肠道有点“福利”。但对于没有糖尿病、没有明确临床指征的健康人来说，指望靠它“长生不老”还为时过早，其“抗衰老作用“尚仍未得到医学界共识。

虽然美国国立卫生研究院支持的TAME（Targeting Aging with Metformin）研究正在验证其抗衰老效果，但非糖尿病患者长期使用的安全性和有效性尚未得到证实。不要为了“抗衰老”自行购买服用。

认清抗衰老的“第一性原理”

没有任何一种药，能抵消不良生活方式带来的损害。合理的饮食结构、每周150分钟的中等强度运动、控制体重……这些老生常谈的建议，在长达21年的随访数据面前，依然是唯一被证实能降低多重疾病风险、且几乎零成本的方案。

保护肠道健康

尽管“有价值的基础发现”和“可以给健康人服用的抗衰老药”之间，隔着漫长的临床验证，但维持肠道微生态和减少炎症是可以做到的：多吃膳食纤维（蔬菜、全谷物），给肠道有益菌补充“口粮”；规律运动，避免滥用抗生素和不必要的消炎药。

科学之所以迷人，正是因为它不断在修正自己的边界。在没出现真的“神药“之前，健康的长河终究要靠生活方式来安稳渡过。