长寿老人的基因携带罕见变异，多和mTOR通路有关！

你有没有想过，为什么有些人能轻松活到100岁，而大多数人却很难突破这个界限？

最近发表在《老年科学》(GeroScience)上的一项研究给出了答案：因为长寿老人基因“变异”了！科学家发现，那些活到94岁以上的长寿老人，体内存在一些罕见的基因变异，而这些基因多和mTOR通路基因相关[1]——这或许就是他们比普通人更长寿的原因。

遗传因素在长寿中的关键作用

我们都知道，长寿是多种因素共同作用的结果。健康饮食、规律运动、良好心态等生活方式固然重要，但科学家们早就发现，遗传因素在决定一个人能否长寿方面扮演着不可忽视的角色。

双胞胎研究表明，长寿的遗传性约为20-30%[2,3]，对于活到 85 岁以上的长寿个体，这一比例增加到高达 40% 左右[4]。而对于那些极端长寿（超过100岁）的人群，遗传因素的影响可能更大[5]。

过去几十年里，科学家们已经发现了一些与长寿相关的基因，比如著名的APOE（与阿尔兹海默症相关）和FOXO3基因（与血液系统疾病和衰老相关）[6]。

但这些常见基因变异只能解释部分长寿现象，更多的"长寿密码"仍然隐藏在未被发现的罕见的基因变异中。

这项德国研究[1]的创新之处在于它系统性地分析了长寿老人群体中的罕见基因变异，突破以往只关注常见变异的研究方式。

长寿老人的基因“藏宝图”

这项研究的参与者包括1245名长寿老人（平均年龄98.9岁，其中602人是百岁老人）和4105名健康年轻人（平均年龄50.5岁，范围18-83岁）。研究人员从这些人群的血液样本中提取DNA，并通过基因全外显子测序找出其中的基因变异。

研究人员发现：长寿老人群体的基因中，存在一些与健康年轻人群显著不同的基因变异，尤其是在mTOR通路相关的基因中。

研究发现，长寿老人的基因中存在9个显著的变异，其中RWDD1基因的罕见错义突变（改变蛋白质结构的变异）最为突出。虽然科学家们对这个基因的功能还了解不多，但初步研究表明它可能参与细胞应激反应和能量代谢调控。

此外，研究者还发现长寿老人携带的基因变异，如RPS6、FLCN和SIK3，均位于mTOR通路中。科学家推测，这些变异可能帮助调控mTOR通路的敏感性，使其在营养和环境变化时，能做出更为精准的反应，从而延缓衰老过程。

mTOR作为长寿干预的重要通路

提到mTOR，相信关注衰老干预领域的朋友已经很熟悉了，怎么在哪里都能看到他。

mTOR，全称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是一种关键的细胞生长和新陈代谢调节因子。它在细胞生长、增殖、蛋白质合成、自噬和营养感应等过程中都起着至关重要的作用。

mTOR通路已经被科学界广泛认可为衰老干预的重要靶标。抑制mTOR活性已经被证明能够延长多种实验动物的寿命[7]。例如，“热量限制延寿法”背后的核心机制，就是通过抑制mTOR的活性，从而延缓衰老。

那么，如何抑制mTOR活性呢？ 目前最为知名的抑制剂便是雷帕霉素（Rapamycin）。

雷帕霉素是一种免疫抑制药物，能够有效抑制mTOR的活性，从而延长实验动物的寿命。尽管雷帕霉素在延寿方面显示出了显著效果，但它也有一些副作用，因此科学家们一直在寻找更安全、效果更好的mTOR抑制剂，以期能够用于人类的衰老干预。

从基因到实践：我们如何借鉴百岁老人的长寿智慧？

除了热量限制和mTOR抑制剂，科学家们也发现了一些其他的衰老干预方法。

AMPK激动剂

AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）激动剂近年来在衰老干预领域取得了突破。中科院刘光慧团队在灵长类食蟹猴中进行了的实验发现，二甲双胍能显著减缓猴子的衰老速度，并且提高它们的大脑年轻度[8]。

这是因为二甲双胍通过激活AMPK，改变细胞的能量代谢，从而延缓衰老。

AMPK的激活还能影响细胞生长、自噬和炎症等多方面的过程，这些作用与癌症、神经退行性疾病等多种老年病密切相关。

希诺裂（衰老细胞清除剂，Senolytics）

衰老细胞随着年龄增长会在体内积累，这些细胞会分泌一种叫做“衰老细胞分泌表型”（SASP）的物质，促进身体的炎症反应。梅奥诊所的研究团队通过研究发现，清除衰老细胞能够有效逆转衰老过程[9]。

希诺裂（Senolytics）就是一种正在被广泛研究的衰老细胞清除剂，它通过清除衰老细胞，减缓衰老过程。

提升NAD+

NAD+是细胞中的一种重要辅酶，参与细胞呼吸过程中的氧化还原反应，帮助将食物中的能量转化为细胞可以使用的能量——ATP。NAD+是细胞生物过程所必需的，可以说，没有NAD+，细胞就无法工作。

但是随着年龄的增长，NAD+水平逐渐下降，，这不仅会造成线粒体功能障碍[10]，还与年龄相关的疾病，如高血压、认知能力下降和 2 型糖尿病等的发展有关，从而加速衰老。

通过补充NAD+前体如NMN和NR，可以有效提高体内的NAD+水平，并在小鼠实验中表现出延长寿命的效果[11,12]。

以上提到的，是目前已知的，我们触手可及最接近长寿的方法。

目前，全球富人都在投资衰老干预领域，不少生物公司也在积极布局。其中在哺乳动物实验中，创下了当前口服衰老抑制剂的新纪录的赛诺根衰老干预药SRN-901及其转化产品瑞拓龄（RESTORIN）即同时整合了mTOR通路抑制和NAD+提升技术，多通路协同干预，为长寿助力。

虽然说基因在一定程度上影响着我们的寿命，但我们也不必悲观。今年2月一项发表在《自然·医学》上的研究，对50万人的数据进行了分析，认为生活方式、生活条件等后天环境暴露因素对衰老、寿命的影响要比基因更大[13]。

所以，除了药物干预，健康的生活方式仍然是我们延长寿命、保持活力的关键。合理的饮食、适度的运动以及良好的心理状态，都是影响我们长寿的不可忽视的因素。未来，或许我们可以通过结合遗传学和生活方式的优化，走向更加健康和长寿的未来。