12月21日，诺和诺德公布了其最新研发的减肥药CagriSema的临床结果：相比安慰剂组，这款产品可以帮助患者减重22.7%。
然后公司市值跌掉了1000亿。
哈？22.7%还不行吗？确实不行，因为自从GLP-1类减肥药上市以来，市面上的减肥药变得越来越“卷”了，卷疗效还不够，甚至开始有点“万能神药”的趋势。
最近的一系列研究表明，司美格鲁肽对人体还有更多的预防和治疗作用，包括但不限于降低心血管疾病死亡率[1]、降低肾病致死风险[2]、缓解脂肪肝症状[3]、预防阿尔茨海默症[4]，以及降低成瘾行为[5]等。
为什么减肥药有这么大的潜力？这和它的核心成分GLP-1密不可分。GLP-1，即胰高血糖素样肽-1；人类肠道中都有这种激素，它的主要作用是减缓胃排空速度、抑制食欲。
我们都知道，控制代谢是延长寿命的重要干预措施之一，那GLP-1类药物未来是否也会成为衰老干预的备选措施之一呢？
解决减寿根源问题之一：肥胖
这个逻辑其实不难得出：长寿之家Changshou.com之前就跟大家介绍过，肥胖是长寿的最大敌人之一。那解决了肥胖，是不是也就起到了延寿的作用呢。
根据WTO的统计，2022年世界上每8人就有1人患有肥胖症，有25亿成年人超重。肥胖不仅是外貌问题，主要是健康问题；它首先会带来胰岛素抵抗、慢性炎症、代谢障碍等问题，这些问题会进一步造成各种心脑血管疾病、糖尿病等直接影响人类预期寿命的疾病。
而一旦肥胖影响了代谢，减重可不只是“少吃多动”这么简单。肥胖者因为代谢失调更容易饿[7]，运动时燃烧热量的效率更低[8]，也就是说肥胖者要减重需要付出大量额外的努力，很难成功。因此借助医学手段辅助减肥就成了更受欢迎的选择，这大概也是GLP-1突然成了明星药物的原因。
GLP-1类药物的作用机制是减少饥饿、稳定血糖、增加热量消耗。血糖稳定了就会让人不容易饿，除此之外，GLP-1类药物还能减缓胃的排空，所以它带来的饱腹感确实是“实实在在”的。
最值得一提的是它增加热量消耗的作用，是直接通过刺激大脑中相应的区域来实现的，也就是说，即便在完全不增加运动计划的情况下，你日常消耗的热量依然变多了。这基本上是复制了少吃多动的效果，有效地帮助肥胖者进入一个良性循环。
不再胖了，自然预期寿命就会变久。
GLP-1类药物的意外之喜：抗炎
除此之外，研究者发现GLP-1能独立于体重减轻而控制全身炎症，而炎症是“老化”的元凶之一。GLP-1抗炎的独特性在于，虽然它的受体主要在肠上皮细胞，但是它似乎对于身体所有其他器官都能起到抗炎的作用。
研究团队发现它是直接指挥大脑中的GLP-1受体来实现控制炎症的，并不只是通过“控制血糖——体重下降——减轻炎症”这个链路[9,10]。因此，GLP-1类药物作为抗炎药的前景也很明朗。
这就不难理解为什么GLP-1类药物对阿尔茨海默症有干预作用了——阿尔茨海默症就是神经炎症，而GLP-1治疗炎症的效果能直接作用于大脑。
伦敦皇家学院进行的一项双盲临床试验发现，GLP-1药物确实能减缓阿尔茨海默症的进程，和安慰剂组相比，使用了利拉鲁肽（一种GLP-1药物）的阿尔茨海默初期患者的大脑体积和认知能力都下降的更慢。由司美格鲁肽研发公司诺和诺德启动的由几千名患者参与的临床试验将在2025年完成[11,12]。
这种对抗炎症、抑制氧化的作用还能体现在保护心血管系统上，在跟踪实验中，利拉鲁肽被发现能降低糖尿病患者心梗、中风等疾病的发病率。这种保护作用也是独立于减肥和降糖发生的，因为降血糖通常需要10年以上的时间才能起到降低心梗发病率的作用[13]。
而GLP-1类药物能通过作用于白细胞募集、脂质信号传递等多种抗炎机制来改善心血管健康。类似的保护机制也被发现在改善非酒精性脂肪肝、慢性肾病上。可以肯定的是，GLP-1类药物带来的益处不止是减肥，还有一系列能抵抗炎症、恢复代谢、保护器官的作用。
还未批准作为延寿药物，使用仍需谨慎
虽然GLP-1有各种令人期待的潜力，但是目前针对它除了降糖和减肥以外的其他临床试验还处于比较早期的阶段，因此除了这两种需求，并不建议你使用它来治疗其他疾病。而且即便是适用于糖尿病或肥胖，它也有一些副作用。
除了会导致胃肠道等不适症状外，GLP-1类药物还会降低部分瘦体重，需要配合运动才可以健康减重。
另外，使用减重版GLP-1药物停药后，普遍会出现体重快速反弹的现象。这是因为很多人在停药之后恢复了多吃少动的生活习惯。所以最好把药物当成建立健康生活习惯的一个“启动开关”，而不是长期依赖它。
总的来说，GLP-1类药物是未来还有很大潜力的一种药，可以持续关注该成分相关的更多后续药品和剂型。目前而言，建议有糖尿病和肥胖症患者在医生的诊断和建议下使用，不应将其视为一种“延寿药”。
当然，对于这些患者来说，GLP-1完全可以通过解决这些代谢问题，帮助延缓它们带来的衰老。
作者 | 银枪小白龙
编辑 | 玛洛恩
参考资料：
[1] Lincoff, A. M. et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. New England Journal of Medicine vol. 389 2221–2232 (2023).
[2] Jhu, Jian‐Yu, Yu‐Wei Fang, Chung‐Yen Huang, Hung‐Hsiang Liou, Mon‐Ting Chen, and Ming‐Hsien Tsai. “Enhanced Renoprotective Effects of Combined Glucagon‐like Peptide‐1 Receptor Agonists and Sodium‐glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Type 2 Diabetes Mellitus: Real‐world Evidence.” Journal of Diabetes Investigation, November 21, 2024. https://doi.org/10.1111/jdi.14361.
[3] Newsome, Philip N., Arun J. Sanyal, Kristiane A. Engebretsen, Iris Kliers, Laura Østergaard, Denise Vanni, Elisabetta Bugianesi, Mary E. Rinella, Michael Roden, and Vlad Ratziu. “SEMAGLUTIDE 2.4 Mg in Participants with Metabolic Dysfunction‐associated Steatohepatitis: Baseline Characteristics and Design of the Phase 3 Essence Trial.” Alimentary Pharmacology & Therapeutics 60, no. 11–12 (October 16, 2024): 1525–33. https://doi.org/10.1111/apt.18331.
[4] Liang Y, Doré V, Rowe CC, Krishnadas N. Clinical Evidence for GLP-1 Receptor Agonists in Alzheimer's Disease: A Systematic Review. J Alzheimers Dis Rep. 2024 May 7;8(1):777-789. doi: 10.3233/ADR-230181. PMID: 38746639; PMCID: PMC11091751.
[5] Appenzeller, T. Obesity drug cuts opiate craving. Science (2024).
[6] Abdul-Ghani MA, Williams K, Kanat M, Altuntas Y, DeFronzo RA. Insulin vs GLP-1 analogues in poorly controlled Type 2 diabetic subjects on oral therapy: a meta-analysis. J Endocrinol Invest. 2013 Mar;36(3):168-73. doi: 10.3275/8367. Epub 2012 Apr 18. PMID: 22522662.
[7] Ludwig DS, Ebbeling CB. The Carbohydrate-Insulin Model of Obesity: Beyond "Calories In, Calories Out". JAMA Intern Med. 2018 Aug 1;178(8):1098-1103. doi: 10.1001/jamainternmed.2018.2933. PMID: 29971406; PMCID: PMC6082688.
[8] Careau, Vincent, Lewis G. Halsey, Herman Pontzer, Philip N. Ainslie, Lene F. Andersen, Liam J. Anderson, Lenore Arab, et al. “Energy Compensation and Adiposity in Humans.” Current Biology 31, no. 20 (October 2021). https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.08.016.
[9] Chavda, Vivek P., Pankti C. Balar, Dixa A. Vaghela, and Payal Dodiya. “Unlocking Longevity with GLP-1: A Key to Turn Back the Clock?” Maturitas 186 (August 2024): 108028. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2024.108028.
[10] Wong, Chi Kin, Brent A. McLean, Laurie L. Baggio, Jacqueline A. Koehler, Rola Hammoud, Nikolaj Rittig, Julian M. Yabut, Randy J. Seeley, Theodore J. Brown, and Daniel J. Drucker. “Central Glucagon-like Peptide 1 Receptor Activation Inhibits Toll-like Receptor Agonist-Induced Inflammation.” Cell Metabolism 36, no. 1 (January 2024). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.11.009.
[11] Lenharo, M. Obesity drugs have another superpower: taming inflammation. Nature vol. 626 246–246 (2024).
[12] Athauda, D. et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet vol. 390 1664–1675 (2017).
[13] Helmstadter J, Keppeler K, Kuster L, et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists and their cardiovascular benefits-the role of the GLP-1 receptor[J]. Br J Pharmacol, 2022, 179(4): 659-76. doi:10.1111/bph.15462
