衰老受多重因素影响，作为人体“第二基因组”的肠道菌群在其中也占得了一席之地。在2023年版的“十二大衰老标志”中，肠道菌群失调就被划定为加速衰老的整合标志之一[1]。然而，肠道菌群究竟是如何影响宿主衰老进程的呢？
近期，在《自然·微生物学》杂志上发表的一项新研究对此做出了进一步解释。研究人员发现，宿主的衰老很可能就是从肠道菌群的代谢能力下降开始的，而恢复肠道菌群的代谢活性或许是衰老干预的有效措施[2]。
衰老从肠道菌群代谢衰退开始
这项新研究将52只2-30个月的雄性小鼠分为5个年龄组（从成年早期到衰老期），通过其粪便重建了181种肠道细菌的代谢模型，同时分析其结肠、肝脏和大脑的转录组数据，以探究肠道菌群与机体衰老之间的关系。
结果显示，肠道菌群的代谢活性随着宿主的年龄增长而显著降低，是导致与衰老相关的代谢下降的主要因素。具体来说，研究结论主要包括以下几点：
肠道菌群的代谢产物参与调控宿主器官功能
健康的年轻小鼠（2月至10月龄，相当于人类从刚成年到38岁）中，肠道菌群之间互利共生，通过代谢互补和资源共享维持生态稳定，同时产生多种宿主所需的关键代谢物，比如短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸）和核苷酸衍生物（NAD、辅酶A），从而与宿主多个器官达成代谢互作。
结肠：菌群分解膳食纤维生成丁酸，支持肠道屏障修复与免疫调节；肝脏：依赖菌群代谢胆汁酸，以调控宿主解毒、脂质代谢与能量稳态；大脑：通过菌群提供的嘧啶和神经递质前体（如色氨酸）维持神经活性。
衰老期的菌群代谢功能退化，推动宿主衰老进程
在12-30月龄小鼠（相当于人类的42-81岁）中，肠道菌群逐渐呈现“功能塌缩”特征：
1.微生物生长速度下降，种群活性减弱；2.短链脂肪酸（如丁酸盐）产量显著减少，削弱肠道上皮屏障的修复和免疫调节能力；3.促炎代谢物（如琥珀酸、d-半乳糖）水平上升，肠道微环境趋向慢性低度炎症状态；4.微生物之间的互助网络松散，竞争取代合作，导致代谢互补性下降；5.多条宿主重要代谢通路（如核苷酸合成、氨基酸代谢）严重依赖的微生物产物供应中断。
简单来说就是，随着年纪增长，肠道菌群中有益菌越来越少，产生促炎代谢物的“坏菌”越来越多，破坏肠道功能和菌群间合作，增加炎症反应。
此外，这些代谢产物的变化还会随着血液循环波及全身，导致肝脏解毒功能和大脑认知功能逐渐下降；慢性炎症还会加剧骨骼肌、心血管系统等组织损伤，从而加速机体衰老。更可怕的是，宿主的衰老细胞也会反过来影响肠道菌群的组成和功能，最终形成相互加剧的恶性循环[3]。
肠道菌群代谢物可从多个维度影响宿主衰老
上述新研究只进行了系统性分析，并没有介绍特定代谢物通过何种通路诱导宿主细胞衰老。我们翻阅了此前的研究文献，找到几个具体的代谢物正好可以补充这一部分。
PAGln：从细胞水平加速衰老
复旦大学基础医学院在《自然·衰老》期刊上发表的研究发现，一种由肠道微生物产生的代谢物——苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），可能是加速宿主细胞衰老的重要因素[4]。
研究团队对132名年龄在22~104岁之间的健康个体进行血浆代谢组学分析。结果显示，PAGln水平会随年龄显著升高，而这种现象主要由老年人肠道微生物的代谢特性引起。进一步研究表明，PAGln通过对肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路的影响，触发线粒体功能障碍和DNA损伤，最终导致细胞衰老。
TMAO：导致衰老相关疾病
肠道微生物群能够将饮食中的胆碱和磷脂酰胆碱（主要来源于动物产品）代谢为三甲胺，并进一步转化为三甲胺-N-氧化物（TMAO），而TMAO会促进动脉粥样硬化性血管疾病的发生[5]。
一项在德国进行的队列研究显示，微生物代谢通路对血清TMAO水平有显著影响，并且随着年龄的增长，TMAO水平及其相关的微生物代谢通路呈现增加趋势[6]。
LPS：增加身体炎症水平
郑州大学第一附属医院曾对614名受试者进行肠道菌群代谢物分析，发现在老年样本中，LPS（脂多糖）生物合成途径的丰度增加，而LPS是革兰氏阴性菌外膜的一种高度炎症成分，会影响胃肠道屏障粘液层的平衡[7]。也就是说，肠道内LPS水平的增加会增加肠道通透性，引起或加重肠道自身和全身炎症。
想逆转衰老，或许可以从重建年轻态菌群开始
虽然菌群失调加速衰老已成定局，但上述《自然·微生物学》杂志上的新研究也给出了提示：重建年轻态的肠道菌群代谢功能，有望延缓衰老进程。
好消息是，科学研究已经发现可以通过服用益生菌、改变生活方式、肠道菌群移植等方式，改善肠道菌群功能，从而延缓衰老[8]。
服用益生菌类的补剂
包括益生菌、益生元、合生元和后生元。益生菌是活的微生物，在人体肠道中可通过产生多胺、SCFA和维生素，以及促进对病原体的抗菌活性，来改善肠道健康[9]。比如双歧杆菌和乳酸菌，可减少与年龄相关的炎症，有助延长寿命。
益生元是促进益生菌等有益细菌生长的底物；合生元是益生菌和益生元的混合物，对肠道健康产生协同作用；后生元包含失活的微生物或其成分，例如热灭活的微生物和益生菌产生的代谢物，也可以通过调节与衰老和炎症相关的信号通路进行衰老干预[10]。
适当多吃坚果、水果和巧克力
这些食物中富含多酚类化合物和膳食纤维。一项针对老年人的饮食干预研究表明，多酚化合物可以被肠道微生物组广泛代谢成可能具有更高生物利用度或独特作用的化合物[11]。因此，适当多吃坚果、水果等食物，补充多酚，可以降低肠道通透性和炎症细胞因子水平。同时，老人也要注意营养均衡，适量补充高蛋白（鱼肉、鸡蛋等），避免营养不良。
坚持规律的体育锻炼
有研究发现，规律的运动可能减少超重老人体内的有害微生物，并增加有益微生物，并使其部分恢复接近正常体重老人的微生物群数量。而且，高运动频率可以使60岁以上老人的肠道菌群组成更接近年轻人[12]。
粪菌移植疗法（FMT）
粪菌移植（FMT）即将健康捐赠者的粪便或粪便衍生的微生物群转移到受体中，旨在解决微生物群失调及其相关疾病。实验表明，来自年轻小鼠的微生物群可以减少老年小鼠中与炎症相关的细胞因子（如TNF-α、IL-6）的表达[13]。目前，这一疗法早已被应用到临床治疗中，但主要是为了治疗肠道感染等疾病，且在病程早期仍需谨慎使用[14]。
使用希诺裂
小鼠实验显示，施用希诺裂（Senolytic/衰老细胞清除剂）如达沙替尼+槲皮素（D+Q），清除积累的衰老细胞，可以恢复微生物平衡和炎症环境，从而改善健康状况[15]。非瑟酮素通过靶向衰老细胞，可有效减轻炎症并恢复有益的肠道菌群[16]。
总之，大量科学证据表明，若能精准调控肠道菌群代谢网络，重建年轻态的微生态系统，或能打破衰老的恶性循环，为人类延长健康寿命。我们可以秉持“衰老始于肠道”的认知，重新养成健康的生活习惯，让保护肠道健康转化为逆转时光的钥匙。
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