同济大学最新《Science》：从裸鼹鼠到人类长寿，DNA修复机制如何拯救衰老？

上天给你关上一扇门，就会给你打开一扇窗，如果说这句话是真的，那么裸鼹鼠最有发言权了。这个皮肤皱皱的，长相不算好看，甚至有点丑的动物，可是动物界出了名的“寿星”。

你能想象吗，这种和老鼠差不多大小的啮齿动物，寿命却能达到近40年！要知道同样体型的老鼠通常只能活2-3年。

到底是什么造就了裸鼹鼠的长寿体质？这也一直是科学家们长期以来关注的焦点，直到最近，我国同济大学团队在《科学》杂志上的最新研究首次破解了裸鼹鼠的“冻龄”机制[1]，科学家发现，裸鼹鼠拥有独特的DNA修复机制，能够有效延缓衰老过程。

cGAS基因：DNA修复的关键因子

在深入探索裸鼹鼠的长寿秘密之前，我们必须先了解DNA损伤修复和一个关键蛋白——cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）。

DNA损伤会导致基因组不稳定，这也是衰老的十四大标志之一[3]。其中DNA双链断裂（DSB）是最为严重的一种损伤类型。如果DNA损伤得不到及时修复，就可能导致基因突变，引发衰老甚至癌变。我们体内的同源重组修复(HR)就是DSB修复的途径之一。

cGAS，是细胞内的DNA感应器，主要负责检测宿主细胞质中的病原体来源DNA，并启动免疫反应。

早在2018年，同济大学毛志勇教授团队与戈宝学教授团队发现，在小鼠和人类细胞中，cGAS在DNA损伤后会转移到细胞核内，抑制同源重组修复、促进基因组不稳定，这对人体是不利的[2]。

但是反转出现在七年之后，研究人员在裸鼹鼠中发现：cGAS功能发生了逆转——它不是抑制，而是显著提升了同源重组修复效率。

同样的蛋白在两种生物中，功能完全相反，这是为什么？

影响cGAS功能的四个关键的氨基酸变异

为了揭开裸鼹鼠cGAS功能逆转的谜团，同济大学的研究团队利用前期开发的DNA修复报告系统，对裸鼹鼠cGAS的关键区段及功能位点进行了筛选。

研究者最终锁定在cGAS蛋白C端结构域中四个进化特异的氨基酸位点（S463、E511、Y527、T530）。

机制研究表明，这些变异降低了cGAS的泛素化修饰，削弱了其与分离酶P97的相互作用。这使得在DNA损伤后，裸鼹鼠cGAS可比人类同源蛋白更持久地停留在染色质上，从而增强了DNA修复效果，提升DNA修复效率。

跨物种验证：从果蝇到小鼠的延寿效果

尽管DNA修复受损会加速衰老，但增强DNA修复是否会抵消衰老呢？

为了验证这四个氨基酸变异的效果，研究团队构建了转基因果蝇，分别表达裸鼹鼠和人类cGAS基因。

结果发现：表达了裸鼹鼠cGAS的果蝇寿命显著延长，而表达人类cGAS的果蝇则寿命缩短。

同时将裸鼹鼠cGAS四个关键氨基酸位点突变后，果蝇的寿命也缩短（橙色曲线），这进一步印证了四个氨基酸的重要性。

随后，研究人员还进行了小鼠实验。他们通过腺相关病毒（AAV）将裸鼹鼠cGAS递送至17个月大的老年小鼠体内。

两个月后，观察到表达裸鼹鼠cGAS的小鼠，虚弱程度减轻，毛发也较其他小鼠浓密、光滑，且毛发变白明显减缓，同时循环系统中免疫球蛋白G和白细胞介素-6的水平降低，多个组织中的细胞衰老标志物也减少了。

这表明裸鼹鼠cGAS不仅延长寿命，更改善了健康寿命。

人类能否复制裸鼹鼠的长寿机制？

先别急着照搬，没那么简单。

裸鼹鼠通过精准操控cGAS基因，增强DNA修复能力的长寿机制，确实为人类提供了一条全新的抗衰老疗法，但要真正将这一发现转化为安全有效的人类抗衰老疗法，科学家们还有很长的路要走。

首先，我们需要进一步探究cGAS如何在不同物种之间起作用，以及如何才能有效地将这一机制应用到人类身上。此外，如何在保持DNA修复能力的同时，避免对基因组产生其他负面影响，也是未来研究中必须重点解决的问题。

其实，我们可以把目光放在已经成熟的技术手段上。

我们可以做什么来抵抗衰老？

目前，科学家们根据衰老的十四大标志[3]，已探索并验证了多种方法来干预衰老，其中最热门的包括NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）提升和希诺裂（细胞衰老清除剂）的应用。

具体该怎么做？

1、补充NAD+前体：

NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞能量代谢的核心分子，随着年龄的增长，体内的NAD+水平逐渐下降，这被认为是衰老的一个重要原因。

为此，科学家们研究发现，通过补充NMN（烟酰胺单核苷酸）或NR（烟酰胺核糖）等NAD+前体，可以有效提升细胞内NAD+含量，激活长寿蛋白sirtuins，改善线粒体功能，从根源上延缓细胞衰老进程。

2、使用希诺裂：

希诺裂（Senolytics）是一类可以清除衰老细胞的物质。衰老细胞是指停止分裂但拒绝死亡的细胞。这些细胞会分泌有害物质，加速整体衰老。

希诺裂通过靶向性地去除这些衰老细胞，从而减缓衰老过程。常见的希诺裂包括槲皮素、非瑟酮等天然物质，它们能有效减轻衰老细胞负担，让组织恢复年轻状态。

3、坚持健康的生活方式：

除了上述的科学干预方法，健康的生活方式仍然是延长寿命、抵抗衰老的基础。这包括合理的饮食、规律的运动、充足的睡眠等，这些都是维持身体健康和延缓衰老不可或缺的因素。

关注长寿之家Changshou.com，为你提供科学的长寿指南。让你在追求健康长寿的道路上有据可依、有路可循。