衰老是每个人都不想面对，但又无法避免的过程。而延缓衰老的进程一直是科学界努力的目标。近年来，全球科学家在延缓衰老药物研究领域投入巨大精力，其中以美国国家衰老研究所（NIA）的衰老干预测试计划（Intervention Testing Program, ITP） 结果最为卓越。
NIA早在2002年，就启动了ITP计划，在过去的二十年中，用30000多只遗传异质UM-HET3小鼠，系统评估了54种候选化合物，最终发现了13种能显著延长寿命的药物。最近一项发表在《The Journals of Gerontology》上的综述研究对ITP的结果综合对比发现：大多数干预手段对雄性小鼠的效果要优于雌性，甚至只对雄性小鼠有效果[1]。
延寿药物的“雄性偏好”现象
从下面表格中我们可以看出，在13种候选药物组成的15种干预方式中，只有雷帕霉素组显示出了雌性效果好于雄性，其余措施都是“雄性偏好干预措施”。甚至有些药物如阿司匹林、16α-羟基雌二醇、去甲二氢愈创木酸（NDGA）在雌性中甚至呈现负面趋势。
女性寿命更长，但男性更易“被延寿”
这是为什么呢？难道男性更长寿吗？
恰恰相反。无论是世界百岁老人数据，还是世界平均寿命统计，都明确显示女性平均寿命比男性长4-5岁。在动物界同样如此：未干预的UM-HET3雌鼠寿命比雄鼠长约16%。
这一看似矛盾的发现，揭示了男女衰老机制的不同，暗示着雄性生殖系统在加速衰老中扮演着重要的角色。
该研究团队在2023年的发表在《衰老细胞》上的研究还揭示：将雄性UM-HET3小鼠在青春期前进行阉割，可以降低雄性小鼠早年的死亡率，其寿命会延长至和雌性水平相当[2]。
造成“雄性更易衰老”的机制
造成“雄性更易衰老”的机制是非常复杂的，回到文章开头的表格，我们可以发现，展现出“雄性偏好性”的药物，适应症非常广泛。比如，用于治疗糖尿病的阿卡波糖和卡格列净；调节代谢的卡托普利；具有抗氧化作用的虾青素和普天登（Protandim）；以抗炎为主的阿司匹林；以及调节激素水平的药物如NDGA、16α-羟基雌二醇和17α-雌二醇等。
由此，研究者推测，不同性别在代谢、炎症与氧化应激水平、以及激素水平方面的差异，可能是决定药物效果的关键因素，同时也可能是影响衰老进程的根本原因。
1、代谢差异：男性和女性在新陈代谢方面存在显着差异。男性更多地依赖葡萄糖来满足代谢需求，而女性则使用更多的脂质来获取能量。阿卡波糖、卡格列净（降糖药）等改善糖代谢的药物对雄性效果显著，因为它们恰好针对雄性的代谢短板。
2、炎症与氧化应激水平：雌激素具有一定的抗炎抗氧化能力，所以雄激素水平较高可能对应体内的氧化应激状态和炎症水平较高，因此雄性小鼠对抗炎、抗氧化剂如虾青素、普天登等的延寿敏感性也较高。
3、激素水平差异：睾酮在促进肌肉生长的同时，会升高氧化应激水平并抑制免疫效能。而雄性特异性延寿药物（如17α-雌二醇、NDGA）能抑制雄激素产生或睾丸功能，模拟阉割的延寿效应。
总之，这些结论都说明了一点，男性老得更快，更容易“被延寿”。
延寿药物“雄性偏好性”的应用启示
这项对ITP结果的分析，对未来的衰老干预研究，和候选化合物筛选及试验设计具有重要意义：
双性别检测的必要性
不同性别对同一药物的反应可能存在显著差异，因此在临床前动物实验中，应充分评估药物在雌性和雄性中的疗效，以确保药物对两性的适用性。有很多实验仅在雄性动物中测试药物，或混合测试，不区分双性别数据，结果很可能会误导临床应用。
个性化的治疗方案或成未来趋势
例如，对于男性，可能需要重点开发能够改善代谢途径和调节免疫系统的药物；而对于女性，则可能需要更多关注激素替代疗法和抗氧化剂等。
药物剂量和用药时间也需要根据性别进行调整。
雷帕霉素在雌性小鼠中需要高于42 ppm的剂量才能达到最大的延寿效果，而雄性小鼠需要14 ppm或更低的剂量效果最好。同理，阿卡波糖在雄性小鼠中，从8个月开始治疗的效果是从16个月开始的3倍。
药物联用策略需考虑性别
高浓度的雷帕霉素会在雄性小鼠中引发胰岛素抵抗，而联用阿卡波糖后寿命延长率从10% 提升至37%。但相同组合对雌性仅产生叠加效应，这说明相同干预手段对不同性别的延寿机制存在本质差异。
当延寿成为可能，男性或是更需干预的群体
衰老机制的性别二态性，似乎说明女性天然拥有生存优势，而男性在代谢、免疫上的特性使其更早地暴露于衰老的风险因素中。
而科学家在ITP中发现雄性小鼠对绝大多数延寿药物响应更强，这或许暗示着一个真相——在对抗衰老的战役中，男性或许是更需要外部干预的群体。
参考资料：
[1]Jiang, N. et al. Sex as a major determinant of pro-longevity drug efficacy: a review of two decades of the NIA Interventions Testing Program. PubMed 80, (2025).
[2]Jiang, N. et al. Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice. Aging Cell 22, (2023).
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