近年来，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）在衰老干预领域的地位举足轻重，其在肾病中的研究也越来越丰富。一个非常关键的发现就是，NAD⁺可以预防急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）等肾脏疾病的发生发展。具体怎么回事呢？还得从NAD⁺与肾脏之间的关系说起。
肾脏是仅次于肝脏的NAD⁺生物合成工厂
在此之前，我们需要了解一下什么是AKI和CKD？
AKI是因肾缺血（休克）、感染、肾毒性药物或尿路梗阻引发的肾功能急剧下降，有尿少、水肿、乏力及恶心等表现。CKD则是由糖尿病肾病、高血压、慢性肾炎或反复AKI导致的肾功能渐进性丧失，表现为长期高血压、贫血、泡沫尿及皮肤瘙痒。
AKI和CKD都会导致肾功能障碍，且这种障碍与肾小管代谢异常存在密切关系[1，2]。具体来说，作为肾脏工作量最大的功能单位，肾小管每天需要处理180升原尿的重吸收与分泌，因此具有很高的能量需求，其能量稳态的破坏会加剧肾脏疾病的进展，甚至导致肾衰竭。因此，作为参与数百种新陈代谢反应的小分子，NAD⁺在肾脏中的生物合成就显得尤为重要。
先前我们报道过，NAD⁺在体内的合成途径一共有三条：从头合成途径、Preiss-Handler途径和补救途径。具体文章在这里：《日本学者发现口服NMN/NR提升NAD+的全新机制》。
能同时利用这三条途径的器官主要是肝脏，然后就是肾脏，其他器官只能利用烟酸（NA）/烟酰胺（NAM）合成NAD⁺，而肾脏中合成的NAD⁺几乎都给自己用了，不像肝脏一样能为全身提供原料[2]。由此可见，NAD⁺稳态对维护肾脏代谢功能十分重要。
然而，在AKI和CKD小鼠的研究中均检测出NAD⁺水平降低[3-5]，这是因为在AKI中，三条NAD⁺生物合成途径均受到抑制，其中从头合成途径的抑制效果最显著[2]。
比如，NAD⁺从头合成途径中有一个限速酶——喹啉酸磷酸核糖转移酶（QPRT），Mehr等人发现，若将QPRT表达下调，小鼠就会表现出更低的肾NAD⁺水平和更高的AKI易感性[6]。另外，NAD⁺水平持续降低，则会导致AKI进展为CKD[7]。
一句话总结就是，肾脏正常代谢需要大量的NAD⁺，一旦NAD⁺合成受阻，就会导致肾功能损伤，引起或加重AKI、CKD或肾早衰等疾病。
补充NAD⁺可从多条通路预防肾病
既然肾病是因为其本身的NAD⁺水平降低了，那我们给它补充一点不就行了？研究人员还真就这么做了，他们发现，补充NAD⁺前体，包括NAM和烟酰胺核苷（NR），可通过不同途径恢复肾损伤，防止肾病恶化。
口服NAM可弥补因QPRT导致的NAD⁺减少，预防AKI发生。
一项Ⅰ期临床研究结果显示，NAM可以通过中间体烟酰胺单核苷酸（NMN）促进NAD⁺的从头生物合成，且具有良好的耐受性[6]。
外源性NAM可增加前列腺素PGE2产生，恢复缺血性AKI导致的肾脏损伤。
PGC1α是一种线粒体生物发生调节因子，可通过调节NAD⁺生物合成恢复肾脏损伤。在缺血性AKI小鼠中，敲除PGC1α会导致肾NAM水平下降，肾损伤无法正常恢复。外源性NAM可提高NAD⁺水平并产生脂肪分解产物β-羟基丁酸酯，增加前列腺素PGE2的产生，而PGE2是一种维持肾功能的分泌性自体调节物质，可促进肾损伤恢复[8]。
补充NR可激活肾小管代谢，预防CKD。
肾近端小管中的脂肪酸氧化受损（FAO）是诱发CKD的原因之一。Jones等人发现，NR可以刺激肾脏PPARα信号传导并恢复近端小管中的FAO，从而预防CKD的发生[9]。不过，有研究显示，口服NR可能会直接被肝脏利用，转化为NAD⁺或NAM，进而被其他器官吸收利用，但小鼠静脉内给药可将完整的NR输送到肾脏[10]。
补充NR或NMN可减轻肾小管线粒体损伤，保护肾功能。
美国宾夕法尼亚大学医学系的研究人员发现，NAD⁺可抑制线粒体RNA（mtRNA）的细胞质释放和视黄酸诱导基因I（RIG-I）激活，而mtRNA/RIG-I会导致肾损伤期间的炎症反应。补充NR或NMN可恢复NAD⁺水平，并改善肾功能[11]。
补充NMN可通过上调的PPDPF提高NAD⁺水平，抵消肾功能损伤。
近期，《科学进展》杂志上的一项新研究在小鼠AKI模型和人类AKI患者的健康近端肾小管中发现，PPDPF（胰腺祖细胞分化和增殖因子）表达上调，并通过调节烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶（NMNATs）的活性，促进NMN向NAD⁺转化[12]。也就是说，在PPDPF因子的表达上调时，补充NMN就可以促进NAD⁺的大量合成。研究人员表示，PPDPF因子是维持肾功能、抵消AKI和CKD引起的肾功能障碍的关键因素。
目前还不能直接补充NAD⁺，但或许很快就能实现
无论补充NR还是NMN都是为了提高肾内NAD⁺水平，那有人可能会问：“直接补充NAD⁺不行吗？”还真不太行，因为天然的NAD⁺分子自身存在诸多局限性，比如难以穿越细胞膜进入细胞内部、无法精准地作用于肾脏组织、在体内的稳定性不佳等，导致其生物利用度较差。
好在我国山东第一医科大学去年发表的研究提供了一个新策略，即利用天然多酚没食子酸 (GA)构建GA-NAD⁺纳米粒子，可有效靶向递送NAD⁺，在治疗 AKI 和 CKD方面可能会相对高效、安全[13]。
需要提醒的是，上述研究几乎都建立在小鼠实验的基础上，因此“补充NAD⁺或其前体可预防肾脏疾病及进程”在人类中是否依旧有效，或者是否有副作用，还需大量研究进行证明，我们可以拭目以待。
参考资料：
[1] Chanvillard L, Tammaro A, Sorrentino V. NAD+ metabolism and interventions in premature renal aging and chronic kidney disease. Cells. 2022;12(1):21.
[2] Clark AJ, Saade MC, Parikh SM. The significance of NAD+ biosynthesis alterations in acute kidney injury. Seminars in Nephrology. 2022;42(3):151287.
[3] Takahashi R, Kanda T, Komatsu M, et al. The significance of NAD + metabolites and nicotinamide N-methyltransferase in chronic kidney disease. Scientific Reports. 2022;12(1).
[4] Guan Y, Wang SR, Huang XZ, et al. Nicotinamide mononucleotide, an NAD+ precursor, rescues Age-Associated susceptibility to AKI in a sirtuin 1–Dependent manner. Journal of the American Society of Nephrology. 2017;28(8):2337-2352.
[5] Bugarski M, Ghazi S, Polesel M, Martins JR, Hall AM. Changes in NAD and lipid metabolism drive Acidosis-Induced acute kidney injury. Journal of the American Society of Nephrology. 2021;32(2):342-356.
[6] Mehr AP, Tran MT, Ralto KM, et al. De novo NAD+ biosynthetic impairment in acute kidney injury in humans. Nature Medicine. 2018;24(9):1351-1359.
[7] Bignon Y, Rinaldi A, Nadour Z, et al. Cell stress response impairs de novo NAD+ biosynthesis in the kidney. JCI Insight. 2021;7(1).
[8] Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et al. PGC1α drives NAD biosynthesis linking oxidative metabolism to renal protection. Nature. 2016;531(7595):528-532.
[9] Jones BA, Gisch DL, Myakala K, et al. NAD+ prevents chronic kidney disease by activating renal tubular metabolism. JCI Insight. 2025;10(5).
[10] Liu L, Su X, Quinn WJ, et al. Quantitative Analysis of NAD Synthesis-Breakdown fluxes. Cell Metabolism. 2018;27(5):1067-1080.e5.
[11] Doke T, Mukherjee S, Mukhi D, et al. NAD+ precursor supplementation prevents mtRNA/RIG-I-dependent inflammation during kidney injury. Nature Metabolism. March 2023.
[12] Fang X, Zhong Y, Zheng R, et al. PPDPF preserves integrity of proximal tubule by modulating NMNAT activity in chronic kidney diseases. Science Advances. 2025;11(12).
[13] Kong Y, Chen X, Liu F, et al. Ultrasmall Polyphenol‐NAD+ Nanoparticle‐Mediated renal delivery for mitochondrial repair and Anti‐Inflammatory treatment of AKI‐to‐CKD progression. Advanced Materials. 2024;36(30).
